Versailles fut assurément la dernière réalisation majeure de ce grand architecte du milieu du XVIIe siècle. Suite au Grand Divertissement royal de 1668, Louis XIV confie à Le Vau, son Premier architecte depuis 1654, l’extension du château de brique et pierre de son père Louis XIII. Du côté de la ville au niveau de l’avant-cour, il bâtit dans le même style les ailes symétriques des écuries et des communs mais choisit la pierre blanche pour entourer le château primitif du côté des jardins. C’est ce qu’on appelle l’« Enveloppe » ou le « Château neuf » pour le différencier du « Château vieux » construit sous Louis XIII. À l’esthétique française des toits en ardoise côté cour, Le Vau privilégie l’esthétique italienne d’une couverture invisible derrière une balustrade ornée de trophées et de pots-à-feu. Esthétique reprise et étendue dans les ailes par son successeur Hardouin-Mansart.
À Versailles, Le Vau érige aussi la première orangerie et la Ménagerie dans le Parc. Il entame la réalisation de l’escalier des Ambassadeurs et les décors des appartements royaux. Tous seront achevés par François d’Orbay (1634-1697), principal collaborateur et bref successeur de Le Vau, avant l’arrivée d’Hardouin-Mansart en 1675.
Homme d’argent et de pouvoir, Le Vau se fit connaitre par l’édification de nombreux hôtels à Paris pour de riches parlementaires (Lambert, Tambonneau, Hesselin) et celle de châteaux.
Le plus fameux − et le plus cher − d’entre tous est celui de Vaux-le-Vicomte pour le financier et ministre des Finances Nicolas Fouquet. Petit Versailles avant l’heure, Fouquet avait rassemblé là − outre Le Vau − Le Brun, Girardon et Le Nôtre. Jamais mécène privé n’avait aussi bien employé des artistes royaux.
Avant Versailles, Le Vau avait œuvré pour Louis XIV à Vincennes (pavillons du roi et de la reine), au Louvre et aux Tuileries. Face au Louvre, il érigea, suivant le souhait du cardinal Mazarin, le Collège des Quatre Nations (actuel Institut de France). Ici comme à Versailles, l’architecte recourut à une esthétique classique teintée de baroque dans ses décorations et conceptions italianisantes, caractéristiques de l’architecture du milieu du XVIIe siècle. Esthétique qu’il reprit à Versailles.