Prodige de la peinture dès l’enfance, Le Brun entre au service du roi Louis XIV en 1647 comme « peintre et valet de chambre ». En 1660, il peint pour lui La famille de Darius au pied d’Alexandre, toile installée quelques années plus tard dans le salon de Mars où elle est toujours. Elle vaut à Le Brun sa réputation de génie français de la peinture et sa nomination en 1664 au poste de Premier peintre du roi. Il accumulera dès lors commandes et honneurs.
Versailles lui permet d’exercer toute la fougue de son génie. Il réalise là ses plus grands décors qui se succèdent à un rythme effréné : escalier des Ambassadeurs (1674-78), galerie des Glaces (1678-86), salons de la Paix et de la Guerre (1685-86). Il y magnifie chaque fois les actions du roi. Il dirige aussi les décors des Grands Appartements, confiés aux meilleurs peintres du temps qui travaillent sur ses dessins.
À Versailles, Le Brun dessine aussi la plupart des statues du parc (Grande Commande de 1674).
Membre fondateur de l’Académie royale de peinture et sculpture en 1648, Le Brun devient en 1663 directeur de la manufacture des Gobelins. Il contrôle à ce titre toute la production royale de meubles et de tapisseries. Il fournit les cartons de plusieurs séries dont les plus célèbres sont l’Histoire d’Alexandre (Louvre) et l’Histoire du roi (Versailles). En tant que directeur et théoricien de l’Académie, la peinture devait s’adresser d’abord, selon lui, à l’intelligence plutôt qu’à l’œil. La réalité montre en fait un peintre autant attaché aux couleurs baroques qu’au dessin classique.
Formé dans l’atelier de Simon Vouet, Le Brun fut repéré par le chancelier Séguier, son premier mécène. Son portrait à cheval (Louvre) est un chef-d’œuvre du genre. Le peintre se rendit en Italie avec Nicolas Poussin qui lui dispensa une formation classique complétant la leçon baroque de Vouet. Protégé ensuite par Fouquet, il réalise pour lui à Vaux-le-Vicomte les décors qui feront sa réputation à Versailles, tout comme la galerie d’Apollon du Louvre, son premier décor royal, achevé au XIXeme siècle par Delacroix. Colbert l’engage à son tour mais sa mort, en 1683, marque le déclin de l’artiste, Louvois lui préférant son rival Pierre Mignard. Le Brun ne se livre plus dès lors qu’à la peinture de chevalet.
Auteur de nombreux dessins et gravures, il forma une série de disciples talentueux qui assureront la réputation de la peinture française au XVIIIe siècle (La Fosse, Jouvenet, Houasse, les Boullogne…).